En el Monte Palatino se conservan los restos de los asentamientos de la Edad del Hierro referidos al núcleo más antiguo de la ciudad de Roma.
La colina fue sede de importantes cultos de la ciudad, entre ellos el de la Magna Mater (Cibeles) y, entre los siglos II y I a.C., se convirtió en el barrio residencial de la aristocracia romana, con elegantes residencias caracterizadas por excepcionales decoraciones pictóricas y de suelos, como como las que se conservan en la Casa dei Grifi. Augusto eligió simbólicamente la colina como el lugar de su hogar, que constaba de varios edificios, incluida la Casa de Livia.
Posteriormente la colina se convirtió en la sede de los palacios imperiales: la Domus Tiberiana, la Domus Transitoria y luego la Domus Aurea, y finalmente la Domus Flavia, dividida en sector público y privado, conocida como Domus Augustana. A partir de los planos complejos y parcialmente superpuestos, se puede entender cómo las diferentes residencias estaban conectadas entre sí también a través de pasillos subterráneos, a menudo también ricamente decorados, de los cuales el Cryptoporticus neroniano sigue siendo uno de los ejemplos mejor conservados. La presencia de los palacios imperiales en la colina dio lugar a un proceso de identificación por lo que el topónimo Palatium se ha convertido en sinónimo de edificio residencial en los lenguajes modernos.